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引言：跨越短期安全性的長期拼圖
隨著 COVID-19 疫苗接種進入後疫情時代，臨床關注的焦點已從早期的急性副作用（如心肌炎、血栓），轉向潛在的長期健康影響。社群媒體與部分論述中持續存在關於「延遲性猝死」、「渦輪癌（turbo cancer）」或長期免疫系統耗竭的擔憂。然而，過去大多數觀察性研究多受限於追蹤時間較短（通常僅 6 個月至 1 年），難以回答關於「多年後」的安全性問題。
近期發表於《JAMA Network Open》的一項法國全國性世代研究，填補了這塊關鍵的拼圖。這項研究利用法國國家健康數據系統（SNDS），針對超過 2,800 萬名 18 至 59 歲成年人進行了長達 4 年的追蹤分析，旨在評估 mRNA 疫苗接種與長期全死因死亡率（all-cause mortality）之間的關聯性。這是目前全球規模最大、追蹤時間最長的同類研究之一，為我們評估疫苗的長期安全性提供了堅實的實證基礎。
研究設計：模擬 2,800 萬人的目標試驗
本研究採用了嚴謹的「目標試驗模擬（Target Trial Emulation）」設計，納入了 2021 年 11 月 1 日居住於法國且年齡介於 18 至 59 歲的所有成年人。研究樣本規模龐大，包含：
- 疫苗接種組：22,767,546 人（於 2021 年 5 月至 10 月間接種第一劑 mRNA 疫苗）。
- 未接種組：5,932,443 人（截至 2021 年 11 月 1 日仍未接種）。
為了避免觀察性研究中常見的「不朽時間偏差（Immortal Time Bias）」，研究團隊設定了一個嚴格的統計條件：兩組受試者的追蹤時間零點（Time Zero）均設定為指標日期（接種日或隨機分配日）後的第 6 個月。這意味著研究主要關注的是接種半年後的「長期」效應。
為了確保沒有遺漏接種初期的風險，研究團隊另外進行了一項獨立的「自身對照個案系列（Self-Controlled Case Series, SCCS）」分析，專門評估接種後 6 個月內的短期死亡風險，確保了從短期到長期的安全性評估沒有死角。
核心結果：全死因死亡率數據解密
在中位數長達 45 個月的追蹤期間，研究團隊利用加權 Cox 模型（Weighted Cox Models）平衡了兩組在年齡、性別、社經地位及 41 種共病症上的差異。核心量化結果如下：
- 全死因死亡率：與未接種組相比，接種 mRNA 疫苗組的 4 年全死因死亡風險顯著較低，加權風險比（weighted Hazard Ratio, wHR）為 0.75 [95% CI, 0.75-0.76]。
- 嚴重 COVID-19 死亡風險：疫苗接種與死於嚴重 COVID-19 的風險大幅降低相關，wHR 為 0.26 [95% CI, 0.22-0.30]。
- 排除 COVID-19 後的死亡率：即使排除了因 COVID-19 造成的死亡，接種組的全死因死亡風險仍然較低，wHR 為 0.76 [95% CI, 0.75-0.77]。
此外，針對不同廠牌的 mRNA 疫苗分析顯示：
- BNT162b2 (Pfizer-BioNTech)：wHR 為 0.73 [95% CI, 0.72-0.74]。
- mRNA-1273 (Moderna)：wHR 為 0.88 [95% CI, 0.87-0.90]。
短期分析（SCCS 模型）同樣顯示，在接種後 6 個月內，全死因死亡率的相對發生率（Relative Incidence, RI）為 0.71 [95% CI, 0.69-0.73]，並未觀察到風險增加的訊號。
深度剖析：健康接種者效應與統計偏差
在解讀上述數據時必須保持謹慎：wHR 0.75 的結果（即死亡風險降低 25%）是否意味著疫苗具有「延年益壽」的神奇效果？答案很可能是否定的。這更可能是反映了流行病學中的「健康接種者效應（Healthy Vaccinee Effect）」。
本研究透過幾個巧妙的次群組分析證實了這一點：
- 健康通行證（Health Pass）效應：法國於 2021 年 7 月 12 日宣布實施健康通行證。數據顯示，在此日期之前（主動）接種者的 wHR 為 0.69，而在此日期之後（被迫/被動）接種者的 wHR 則回升至 0.93。這暗示了主動接種者本身具有較好的健康意識與行為模式。
- 負對照結果（Negative Control Outcomes, NCOs）：研究發現接種者因「創傷性損傷」或「非蓄意傷害」（如車禍）住院的風險也顯著較低（wHR 約 0.80）。由於疫苗不可能預防車禍，這證實了接種組在行為與社經背景上本就具有生存優勢。
- E-value 分析：儘管存在上述偏差，研究計算出的 E-value 為 1.99。這意味著，若要完全推翻「疫苗未增加死亡風險」的結論，必須存在一個未被測量的強大干擾因子，該因子需同時與「接種意願」和「死亡風險」有高達 2 倍強度的關聯。
因此，雖然 wHR 0.75 可能高估了保護力，但關鍵結論在於：即便在嚴格校正並考量這些偏差後，風險值的上限仍遠低於 1.0，證實疫苗並未增加長期全死因死亡風險。
粉碎流言：癌症與心血管疾病的長期追蹤
針對網路上流傳的特定健康疑慮，本研究提供了截至 2023 年底的具體死因分析數據，結果均未顯示風險增加：
| 死因分類 (ICD-10) | 加權風險比 (wHR) [95% CI] | 臨床解讀 |
|---|---|---|
| 腫瘤 (C, D0-D4) | 0.85 [0.83-0.88] | 未觀察到癌症死亡風險增加，反駁「渦輪癌」假說。 |
| 循環系統疾病 (I) | 0.76 [0.73-0.79] | 未觀察到心血管相關死亡風險增加。 |
| 外部原因 (V-Y) | 0.78 [0.75-0.81] | 包含意外事故與自殺，顯示接種組整體風險較低。 |
這些數據強烈支持，在長達數年的追蹤下，並未出現與疫苗相關的延遲性致死效應，包括心血管猝死或癌症惡化。
結論與臨床意涵
這項涵蓋 2,800 萬人的法國全國性世代研究，是目前關於 COVID-19 mRNA 疫苗長期安全性最完整的實證資料之一。研究結果顯示，在 18 至 59 歲成年人中，接種 mRNA 疫苗與 4 年全死因死亡率增加無關。雖然觀察到的死亡率降低部分歸因於健康接種者效應，但各項敏感度分析與負對照結果均一致指出，mRNA 疫苗在長期追蹤下展現了高度的安全性，並無證據支持其會導致長期死亡風險上升。
當面對患者對於疫苗長期潛在副作用（如癌症、猝死）的擔憂時，這份來自真實世界的大數據提供了極具說服力的科學證據，有助於進行以實證為基礎的醫病溝通。
參考文獻
- Semenzato, L., Le Vu, S., Botton, J., et al. (2025). COVID-19 mRNA Vaccination and 4-Year All-Cause Mortality Among Adults Aged 18 to 59 Years in France. JAMA Network Open, 8(12), e2546822. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2025.46822
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