前言：良性補充品的潛在陰影
慢性失眠影響高達三分之一的成年人，而在尋求藥物協助時，褪黑激素（Melatonin）因其「天然」、「非處方」的特性，常被視為一種對心血管代謝友善（cardiometabolic-friendly）的助眠選擇。然而，相較於其廣泛的使用，目前醫學界對於褪黑激素「長期」使用的心血管安全性數據仍相當缺乏。在 2025 年美國心臟學會（AHA）科學會議上發表的最新研究摘要，利用大規模真實世界數據，揭示了長期補充褪黑激素可能與心臟衰竭風險相關，這項發現挑戰了臨床上對於該成分長期安全性「無害」的既定認知。
研究設計：嚴謹配對的真實世界數據
這項回溯性世代研究使用了 TriNetX 全球研究網絡（TriNetX Global Research Network）的資料庫，納入 18 歲以上確診為失眠（ICD-10 F51.0）的成年患者。為了精確評估長期暴露的影響，研究定義暴露組為至少領取過 1 次褪黑激素處方且暴露時間達 365 天以上的患者；對照組則無任何褪黑激素暴露紀錄。
為了避免「反向因果」並釐清這是否為新發生的風險，研究嚴格排除了既往有心臟衰竭病史（Prior HF）或使用其他處方安眠藥的患者。研究團隊針對人口統計學、15 種共病症、伴隨的心血管代謝藥物、實驗室檢驗數值、生命徵象及醫療利用情形等約 40 個基線變項，進行了 1:1 的傾向分數配對（Propensity-score matching）。最終分析納入了 65,414 名長期褪黑激素使用者與 65,414 名特徵相符的對照組患者，兩組在配對後的所有變項標準化平均差異均 ≤ 0.02，顯示兩組基線特徵高度平衡。
核心結果：心臟衰竭住院風險顯著上升
在長達 5 年的追蹤期間，研究觀察到長期使用褪黑激素與多項不良心血管預後呈現顯著相關：
- 心臟衰竭發生率（Primary Endpoint）：褪黑激素組發生心臟衰竭的人數為 3,021 人（4.6%），對照組為 1,797 人（2.7%）。統計顯示，長期使用褪黑激素與心臟衰竭發生風險增加相關（Hazard Ratio [HR] 1.89, 95% CI 1.78–2.00, p < 0.001），絕對風險差異為 1.9%。
- 心臟衰竭相關住院（HF-related Hospitalization）：這是本研究中觀察到差異最顯著的項目。褪黑激素組有 12,411 人（19.0%）因心臟衰竭住院，而對照組僅 4,309 人（6.6%）。數據顯示，褪黑激素使用者的心臟衰竭住院風險是對照組的 3 倍以上（HR 3.44, 95% CI 3.32–3.56）。
- 全因死亡率（All-cause Mortality）：褪黑激素組的全因死亡率為 7.8%，高於對照組的 4.3%（HR 2.09, 95% CI 1.99–2.18）。
為了驗證結果的穩健性，研究人員進行了敏感性分析，要求定義更嚴格的暴露條件（至少 2 次處方且間隔 90 天以上），結果顯示心臟衰竭的風險比（HR）仍達 1.82，與主分析結果一致。
臨床意涵：重新審視長期處方的安全性
這篇研究雖然屬於觀察性研究，無法直接確立因果關係，但其大樣本數與嚴格的配對設計賦予了數據高度的參考價值。研究結果顯示，在失眠患者中，長期補充褪黑激素與心臟衰竭發生率增加 89%、心衰竭相關住院風險增加 3 倍及全因死亡率翻倍相關。
這些發現具有重要的臨床警示意義。過去大眾與醫療人員多認為褪黑激素是相對良性（Benign）的長期療法，但此研究提示我們必須審慎評估其心血管安全性概況。對於具有潛在心血管風險的失眠患者，醫師在建議長期高劑量補充褪黑激素前，應權衡其潛在風險。未來迫切需要隨機對照試驗（RCT）來進一步釐清褪黑激素與心血管健康之間的確切因果關係。
參考文獻
Nnadi, E., Masara, M., Offor, R., Unal, S., Rebah, R., Atere, M., Nigussie, B., & Graham-Hill, S. (2025). Abstract 4371606: Effect of Long-term Melatonin Supplementation on Incidence of Heart Failure in Patients with Insomnia. Circulation, 152(Suppl_3). https://doi.org/10.1161/circ.152.suppl_3.4371606
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