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解讀 SURMOUNT-2：當第 2 型糖尿病遇上雙重腸泌素受體致效劑
從病理機制到東亞族群數據，剖析 Tirzepatide 如何改寫「糖胖症」治療標準
在代謝醫學的研究光譜中，「糖胖症（Diabesity）」始終是一個複雜且棘手的議題。長期以來的臨床文獻一致指出，第 2 型糖尿病患者在體重管理上，面臨著比非糖尿病患者更為嚴峻的生理阻力。這不僅是熱量進出的算術問題，更是內分泌調控失衡的結果。
隨著雙重腸泌素受體致效劑（Dual GIP/GLP-1 receptor agonist）Tirzepatide 的問世，學界高度關注其是否能突破既有的治療限制。發表於權威期刊《Lancet》的 SURMOUNT-2 第三期臨床試驗，正是為了回答此一關鍵問題而生。本專欄將以臨床研究者的視角，深入解析這項試驗的數據結構，並結合最新的系統性回顧[3]與日本次族群分析[2]，探討其在轉譯醫學與台灣臨床應用上的實質意義。
一、 臨床困境：代謝代償與藥物的雙重阻力
回顧過去數十年的大型代謝研究（如 Look AHEAD 試驗），我們觀察到一個穩定的現象：在接受標準化的生活型態介入後，第 2 型糖尿病患者的體重減輕幅度，平均僅約非糖尿病患者的 50% 至 60% [1]。
從病理機制分析，這種「減重抗性」主要源於三個生理層面：
- 同化作用的代償（Anabolic Compensation）：當高血糖獲得控制，尿糖流失減少，身體會啟動「熱量保存效應」，抵銷部分的熱量赤字。
- 胰島素的合成特性：高胰島素血症（Hyperinsulinemia）是第 2 型糖尿病常見的特徵，而胰島素作為體內最強的合成荷爾蒙，傾向於抑制脂肪分解（Lipolysis）並促進脂肪儲存。
- 醫源性因素：部分傳統降血糖藥物（如磺醯尿素類、Thiazolidinediones 或胰島素）在機轉上即帶有增加體重的副作用。
因此，要突破此一瓶頸，單靠意志力或傳統介入顯然不足，臨床上亟需能夠精準修正上述代謝路徑的藥物介入。
二、 SURMOUNT-2 試驗設計：以高規格驗證雙重機轉
SURMOUNT-2 是一項多中心、隨機分配、雙盲、安慰劑對照的第 3 期臨床試驗。為了確保數據能經得起嚴格檢視，研究團隊在試驗設計上做出了多項針對「真實世界困難案例」的精細考量。
1. 受試者納入與排除標準：鎖定高難度族群
試驗共篩選並納入了 938 位受試者，其納入標準反映了臨床上最常見的治療瓶頸：
- 身體質量指數 (BMI)：必須 ≥ 27 kg/m²，實際平均 BMI 高達 36.1 kg/m²（屬重度肥胖）。
- 血糖控制狀況：HbA1c 範圍限定在 7.0% 至 10.0% 之間。這代表受試者處於血糖控制不佳的狀態，但尚未進入急症期，正是門診中最需要積極介入的族群。
- 用藥背景限制：受試者必須在參與前三個月內體重穩定，且僅能接受飲食控制或穩定的口服降糖藥（Metformin、SGLT2 抑制劑或磺醯尿素類）治療。
- 排除條件：為了單純化變因，正在使用胰島素注射或近期（三個月內）曾使用 GLP-1 受體致效劑的患者均被排除，以避免藥物殘留效應干擾結果。
2. 分層隨機分配與生活型態介入
受試者以 1:1:1 的比例隨機分配至 Tirzepatide（10 mg 或 15 mg）或安慰劑組。隨機分配過程依據「基線 HbA1c（≤8.5% 或 >8.5%）」與「口服降糖藥使用情形」進行分層（Stratification），確保各組基線特徵的一致性。
值得注意的是，本試驗採行的是「疊加模式」。所有受試者（含安慰劑組）在試驗期間均需接受標準化的生活型態諮詢，目標為每日減少 500 大卡熱量攝取及每週至少 150 分鐘的中等強度運動。這意味著試驗結果反映的是藥物在生活型態調整之上的「額外」效益。
3. 緩慢劑量遞增策略（Dose Escalation）
為了優化耐受性並降低腸胃道副作用導致的停藥率，試驗採用了長達 20 週的緩慢劑量遞增期：
- 起始劑量：2.5 mg。
- 爬升速度：每 4 週增加 2.5 mg。
- 達標時程：10 mg 組需 12 週達到維持劑量；15 mg 組則需 20 週。
隨後受試者進入 52 週的維持期，總觀察期長達 72 週[1]。這種設計雖然拉長了試驗時間，卻能更真實地評估藥物的長期代謝效應與安全性。
三、 數據解讀：突破 15% 減重門檻的臨床意義
檢視第 72 週的意圖治療分析（Intention-to-treat analysis）結果，Tirzepatide 展現了顯著優於安慰劑的療效。
1. 絕對減重效益
數據顯示，與安慰劑組相比：
- 15 mg 組：平均體重減輕 14.7% (SE 0.6)。
- 10 mg 組：平均體重減輕 12.8% (SE 0.6)。
- 安慰劑組：僅減輕 3.2%。
換算為絕對數值，15 mg 組患者平均減輕了 14.8 公斤。這在糖尿病減重研究中是一個相當顯著的數據，證實了 GIP 與 GLP-1 雙重受體激發能有效克服糖尿病患者的代謝阻力[1]。
2. 臨床達標率分層分析
進一步分析不同減重門檻的達成率，我們看到了藥物效力的深度：
- ≥ 5%（臨床有效門檻）：83% 的 15 mg 組患者達標。
- ≥ 15%（顯著改善門檻）：48% 的患者達標。
- ≥ 20%（代謝手術可比門檻）：有 34% 的 15 mg 組患者達到此一幅度[1]。
這意味著，約三分之一的受試者透過藥物治療，獲得了過去通常需藉由代謝手術才能達到的體重改善效果。
四、 轉譯醫學觀點：日本次族群數據的啟示
對於台灣的醫療專業人員與患者而言，人種差異是解讀國際臨床試驗時不可忽視的變項。SURMOUNT-2 包含了一份針對日本受試者（N=41）的次族群分析[2]，其結果極具參考價值。
1. 體重減輕反應的校正
分析顯示，日本次族群在 15 mg 組的平均減重幅度在數值上（numerically）較全球平均略小。研究者指出，這可能與亞洲受試者基線體重較輕（BMI 較低）以及內臟脂肪分佈差異有關。儘管絕對數值未超越全球平均，但與安慰劑組相比，仍展現了顯著的治療差異。
這項發現為台灣臨床提供了重要的「校正觀點」：在體型較小的亞洲糖尿病患身上，我們應預期顯著的減重效果，但不應盲目追求與歐美重度肥胖患者完全相同的絕對數值。
2. 血糖控制優勢
值得注意的是，在血糖控制方面，日本次族群顯示出極佳的反應性。這可能源於東亞第 2 型糖尿病患者常伴隨較顯著的 β 細胞功能衰退（Beta-cell dysfunction）。由於 GIP 受體致效劑具有改善 β 細胞功能與促進胰島素分泌的特性，這或許解釋了為何東亞族群在雙重腸泌素治療下，能展現出優異的代謝反應。
五、 超越減重：糖化血色素與心血管風險的綜合修正
SURMOUNT-2 的數據亦證實，Tirzepatide 的效益不僅止於體重計上的數字，更在於整體代謝環境的修正（Metabolic Correction）。
1. 血糖正常化（Normoglycemia）
在 15 mg 組中，高達 86% 的受試者在試驗結束時，其 HbA1c 降至 < 5.7%[1]。此數值在臨床定義上屬於非糖尿病範圍，顯示藥物在減重的同時，能極大程度地改善高血糖狀態。
2. 心血管代謝指標優化
針對 ASCVD（動脈粥狀硬化心血管疾病）風險因子，數據顯示出全面的改善：
- 血壓：收縮壓平均降低 7.2 mmHg。
- 血脂：三酸甘油酯降低 28.6%，非高密度脂蛋白膽固醇（Non-HDL-C）降低 6.6%。
- 腰圍：平均減少 14.6 cm，反映了內臟脂肪堆積的實質緩解[1]。
六、 安全性分析：耐受性與低血糖風險評估
在評估新型藥物時，安全性輪廓（Safety Profile）的重要性不亞於療效。
1. 低血糖風險
數據顯示，Tirzepatide 單獨使用時引發低血糖的風險極低。試驗中，臨床顯著低血糖（< 54 mg/dL）的發生率僅約 1%，且多發生於併用磺醯尿素類（Sulfonylurea）藥物的患者[1]。這證實了其葡萄糖依賴性（Glucose-dependent）的降糖機制。
2. 腸胃道耐受性
與 GLP-1 受體致效劑相似，最常見的不良事件為腸胃道症狀（噁心、腹瀉、嘔吐），發生率約在 13% 至 24% 之間。這些症狀主要集中在劑量遞增期，且多為輕至中度。因不良事件導致停藥的比例為 9.3%（安慰劑組 4.1%）[1]，顯示在適當的劑量調整策略下，多數患者具有良好的耐受性。
七、 生活品質：從生化數據到真實世界感受
除了客觀的生化指標，試驗亦透過 SF-36v2 量表評估患者的主觀感受。結果顯示，治療組在「身體功能（Physical Functioning）」面向的評分有顯著提升[1]。這表明體重減輕與代謝改善，已成功轉化為患者日常活動能力的實質進步，這對於提升長期治療依從性具有正面意義。
結語：以實證數據重塑糖尿病治療策略
總結 SURMOUNT-2 的研究成果，Tirzepatide 透過 GIP 與 GLP-1 的協同作用，在第 2 型糖尿病合併肥胖患者身上，展現了顯著優於傳統標準的減重與代謝修正效果。從平均近 15% 的體重減輕、極高比例的血糖正常化，到日本次族群提供的校正觀點，這些數據為臨床醫師提供了一個以「體重管理為核心」來全方位控制糖尿病的治療新選擇。
參考文獻
[1] Garvey, W. T., Frias, J. P., Jastreboff, A. M., le Roux, C. W., Sattar, N., Aroda, V. R., ... & SURMOUNT-2 Investigators. (2023). Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 402(10402), 613-626. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01200-X
[2] Yamauchi, T., Asakura, T., Shingaki, T., Oura, T., & Katagiri, H. (2024). Efficacy and safety of once-weekly tirzepatide in Japanese participants with type 2 diabetes who have obesity or overweight: Subpopulation analysis of the SURMOUNT-2 trial. Diabetes, Obesity and Metabolism. https://doi.org/10.1111/dom.15468
[3] Qin, W., Yang, J., Ni, Y., Deng, C., Ruan, Q., Ruan, J., ... & Duan, K. (2024). Efficacy and safety of once-weekly tirzepatide for weight management compared to placebo: An updated systematic review and meta-analysis including the latest SURMOUNT-2 trial. Endocrine, 86, 70–84. https://doi.org/10.1007/s12020-024-03896-z
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