[health] 減脂不減肌？解析 SURMOUNT-1 試驗中的身體組成與代謝改變

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SURMOUNT-1 臨床試驗重點數據：Tirzepatide 減重成效、身體組成與代謝指標改善資訊圖表
圖說：SURMOUNT-1 試驗關鍵數據總覽（點擊圖片可放大）

前言：肥胖醫學的典範轉移

肥胖（Obesity）長期以來被誤解為單純的能量攝取過剩或意志力不足，然而現代醫學已將其重新定義為一種涉及神經內分泌調節失衡的慢性疾病。在過去數十年間，抗肥胖藥物的發展歷程充滿挑戰，早期的藥物往往受限於療效不佳（平均減重幅度僅約 5-10%）或嚴重的安全性問題（如心血管副作用或精神症狀）。

隨著 GLP-1（類升糖素胜肽-1）受體致效劑的問世，我們見證了第一次的典範轉移，將藥物減重的幅度推向了 15% 的關卡。然而，臨床上仍有大量患者需要更強效的介入措施才能達到改善併發症所需的減重目標。

SURMOUNT-1 臨床試驗的發表，標誌著肥胖治療進入了「雙重腸泌素」時代。這項發表於《新英格蘭醫學期刊》（NEJM）的里程碑研究，探討了 Tirzepatide——首個 GIP（葡萄糖依賴性胰島素刺激胜肽）與 GLP-1 雙受體致效劑——在非糖尿病肥胖成人中的療效。其結果不僅打破了藥物治療的「20% 天花板」，更在身體組成改善與代謝風險逆轉上展現了前所未見的潛力[1]。

藥理機轉：從單一腸泌素到「雙重致效劑」

要理解 SURMOUNT-1 的突破性，必須先理解 Tirzepatide 的藥理機制。Tirzepatide 是一種單一分子（Single molecule），但具有雙重功能：它同時是 GIP 受體與 GLP-1 受體的致效劑。

協同作用（Synergistic Effect）的假說
雖然 GLP-1 在抑制食慾與延緩胃排空的作用已廣為人知，但 GIP 的角色過去較具爭議。在 Tirzepatide 的設計理念中，GIP 被認為能透過以下機制與 GLP-1 產生協同作用：

  • 中樞神經系統的食慾調節：GIP 受體與 GLP-1 受體在大腦的食慾調節中樞（如下視丘）均有分佈，兩者同時活化可能產生加乘的抑制食慾效果。
  • 脂肪組織的代謝調節：GIP 被認為能直接作用於白色脂肪組織，可能透過增加血流量與改善脂肪細胞對胰島素的敏感度，進而優化脂質代謝並減少異位脂肪堆積。
  • 改善耐受性：部分臨床前研究暗示，GIP 的加入可能減緩單純使用高劑量 GLP-1 所帶來的噁心感，使患者能耐受更高強度的藥物劑量，從而達到更強的減重效果。

這種「雙管齊下」的策略，正是 SURMOUNT-1 試驗能展現出超越傳統單方藥物療效的生物學基礎[1][6]。

研究設計與方法論：SURMOUNT-1 的嚴謹架構

SURMOUNT-1 是一項第三期（Phase 3）、多中心、隨機分配、雙盲、安慰劑對照試驗，旨在評估 Tirzepatide 的療效與安全性。為了確保數據的臨床應用價值，研究設計包含了幾個關鍵特徵：

1. 受試者納入標準
試驗共納入 2,539 位成人（N=2539），納入條件為：

  • 身體質量指數（BMI）≥30 kg/m²（肥胖）；或
  • BMI ≥27 kg/m²（過重）且伴隨至少一項體重相關併發症（如高血壓、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸中止症或心血管疾病）。
  • 關鍵排除條件：患有第二型糖尿病的患者被排除在外（此族群另於 SURMOUNT-2 試驗中探討），這確保了 SURMOUNT-1 的結果能純粹反映藥物對「肥胖症」本身的影響，而不受高血糖藥物治療的干擾。

2. 介入分組與劑量遞增（Dose-escalation）
受試者以 1:1:1:1 的比例隨機分配至四組：

  • Tirzepatide 5 mg 組
  • Tirzepatide 10 mg 組
  • Tirzepatide 15 mg 組
  • 安慰劑組
為了降低腸胃道副作用，試驗採取了緩慢的劑量遞增策略：所有 Tirzepatide 組別均以 2.5 mg 起始，每 4 週增加 2.5 mg，直到達到目標維持劑量。這意味著 15 mg 組別需要經過 20 週的遞增期才能達到全劑量，隨後進行 52 週的維持期，總治療期長達 72 週。這種設計貼近臨床實務中「低劑量起始、緩慢調整（Start low, go slow）」的給藥原則。

3. 共同主要療效指標（Co-primary Endpoints）
研究設定了兩個主要終點來評估療效：

  1. 從基線（Baseline）到第 72 週的體重變化百分比。
  2. 第 72 週時，體重減輕 ≥5% 的受試者比例。

療效分析一：突破 20% 門檻的體重減輕

SURMOUNT-1 的核心結果顯示了明確的「劑量反應關係（Dose-response relationship）」，且療效顯著優於安慰劑。

1. 平均體重變化
在第 72 週時，各組的平均體重變化如下（依據治療方針估計值 Treatment-regimen estimand）：

  • Tirzepatide 5 mg：平均減重 15.0% (95% CI, -15.9 to -14.2)。
  • Tirzepatide 10 mg：平均減重 19.5% (95% CI, -20.4 to -18.5)。
  • Tirzepatide 15 mg：平均減重 20.9% (95% CI, -21.8 to -19.9)。
  • 安慰劑組：平均減重 3.1% (95% CI, -4.3 to -1.9)。
所有劑量組與安慰劑相比，P 值均 < 0.001。值得注意的是，15 mg 組別達到近 21% 的減重幅度，以試驗受試者平均基線體重 104.8 公斤計算，相當於平均減去了約 22 公斤的體重[1]。

2. 臨床減重目標達成率
除了平均值，多少人能達到深度減重（Deep weight loss）更是臨床醫師關注的焦點。在 15 mg 組別中：

  • ≥5% 減重：91% 的受試者達成（安慰劑組為 35%）。
  • ≥10% 減重：84% 的受試者達成。
  • ≥15% 減重：71% 的受試者達成。
  • ≥20% 減重：57% 的受試者達成（安慰劑組僅 3%）。
  • ≥25% 減重：根據探索性分析，有 36% 的受試者體重減輕超過四分之一[2]。
超過半數受試者能減重兩成以上，這項數據過去僅見於袖狀胃切除術（Sleeve gastrectomy）等外科介入，顯示藥物治療已具備替代部分手術需求的潛力。

療效分析二：身體組成與減重品質（Quality of Weight Loss）

在大幅度減重的過程中，如何避免過度流失瘦肉組織（Lean mass）是代謝醫學的關鍵課題。瘦肉組織（包含肌肉、骨骼與器官）是維持基礎代謝率（RMR）與身體功能的基礎。SURMOUNT-1 的次級研究利用雙能量 X 光吸收儀（DXA），針對一組受試者（N=160）進行了精密的身體組成分析[2]。

1. 脂肪與瘦肉的流失比例
分析顯示，Tirzepatide 帶來的體重減輕主要源自脂肪組織的消耗。在 72 週時：

  • 總脂肪量（Total Fat Mass）：平均減少了 33.9%。
  • 總瘦肉組織量（Total Lean Mass）：平均減少了 10.9%。
換算成絕對數值，受試者平均減去了 33.9 公斤的體重，其中約 75% 為脂肪，25% 為瘦肉組織，形成了約 3:1 的脂肪/瘦肉流失比。這優於一般熱量限制飲食（通常為 2:1 或更差）的預期比例，顯示藥物在驅動負能量平衡的同時，相對保留了肌肉質量。

2. 脂肪分佈的優化：打擊「最危險的脂肪」
除了總量，脂肪的「位置」更決定了代謝風險。

  • 內臟脂肪（Visceral Adipose Tissue, VAT）：這是與胰島素阻抗、發炎反應最相關的脂肪堆積。DXA 數據證實 Tirzepatide 顯著減少了內臟脂肪。
  • Android / Gynoid 比率：研究測量了 Android 區域（腹部、中心型肥胖）與 Gynoid 區域（臀部、大腿）的脂肪量。結果顯示，Tirzepatide 組別的 Android 脂肪減少幅度大於 Gynoid 脂肪，導致 Android/Gynoid 脂肪質量比率顯著降低。這意味著體態從「蘋果型」向更健康的體型轉變，直接關聯到代謝症候群風險的降低[2]。

3. 次族群分析
在不同年齡（<50歲 vs ≥50歲）與性別的次族群分析中，身體組成的改善趨勢是一致的。儘管男性通常具有較高的初始瘦肉量，但藥物治療後的脂肪/瘦肉減少比例在性別間並無顯著的臨床差異，顯示其改善身體組成的效果具有普適性[2]。

療效分析三：代謝異常的逆轉與心血管風險預測

肥胖不僅是體重過重，更是一種「代謝病」。SURMOUNT-1 的數據顯示，Tirzepatide 展現了強大的「代謝整型（Metabolic Remodeling）」能力。

1. 前糖尿病（Prediabetes）的逆轉
這是本研究最令人振奮的發現之一。在試驗開始時，約有 41% 的受試者雖未罹患糖尿病，但已處於前糖尿病階段。經過 72 週治療後，15 mg 組別中高達 95.3% 的前糖尿病患者，其血糖濃度恢復至正常範圍（Normoglycemia），相比之下，安慰劑組僅有 61.9%[1]。這暗示了早期藥物介入可能具有預防糖尿病發生的公衛價值。

2. 全面的血脂譜改善
與安慰劑相比，Tirzepatide 顯著改善了致動脈粥樣硬化的血脂指標（Atherogenic lipids）[3]：

  • 三酸甘油酯（Triglycerides）：15 mg 組降低了 27.6%。這反映了胰島素敏感性的改善與極低密度脂蛋白（VLDL）輸出的減少。
  • 非高密度脂蛋白膽固醇（Non-HDL-C）：降低了 11.3%。Non-HDL-C 被認為是比 LDL-C 更準確的心血管風險指標。
  • HDL 膽固醇：濃度增加了 7.9%。
  • LDL 膽固醇：雖然主要透過史他汀類藥物（Statins）控制，但本試驗中亦觀察到 LDL-C 濃度降低了 6.0%。

3. 血壓與發炎指標

  • 血壓：15 mg 組的收縮壓（SBP）平均降低了 7.2 mmHg，舒張壓（DBP）平均降低了 4.8 mmHg。這種幅度的血壓降幅已具備顯著的臨床心血管保護意義。
  • 發炎指標：高敏度 C 反應蛋白（hs-CRP）是血管發炎與心血管風險的標記。研究觀察到 hs-CRP 濃度在治療組顯著下降，顯示藥物可能透過減少脂肪組織的發炎因子分泌，改善全身性的慢性低度發炎狀態[3]。

4. 10年 ASCVD 風險分數
研究團隊利用匯總隊列公式（Pooled Cohort Equations）計算了受試者的 10 年動脈粥狀硬化心血管疾病（ASCVD）預測風險。結果顯示，Tirzepatide 治療組的預測風險分數顯著降低（P < 0.001），且風險的降低與體重減輕的幅度呈現正相關[3]。

療效分析四：患者視角的生活品質與體重停滯期

1. 生活品質（HRQoL）的全面提升
體重減輕的最終目的在於改善患者的生活感受。SURMOUNT-1 使用了 SF-36v2 與 IWQOL-Lite-CT 兩種工具評估健康相關生活品質。
分析結果顯示，Tirzepatide 治療組在 SF-36 的「身體功能（Physical Functioning）」評分上有顯著改善，且改善幅度優於安慰劑組。特別是在「身體健康總評量（Physical Component Summary）」分數上，差異尤為明顯。這意味著患者在爬樓梯、彎腰、行走等日常活動中感受到的困難度大幅降低。數據亦證實，生活品質的改善幅度與體重減輕百分比呈正相關，減重越多，主觀感受越好[4]。

2. 體重停滯期（Plateau）的延後
減重治療常見的現象是「停滯期」，即身體產生代謝適應（Metabolic adaptation）對抗體重下降。傳統單方藥物或生活介入通常在 60 週左右即進入明顯的平台期。然而，SURMOUNT-1 的軌跡分析顯示，在 72 週試驗結束時，10 mg 與 15 mg 高劑量組的體重下降曲線尚未完全呈現水平狀態（Plateau）[5]。這是一個極具潛力的訊號，暗示若延長治療時間（如 SURMOUNT-4 試驗所探討的），體重可能仍有進一步下降的空間。

安全性與耐受性深度剖析

任何強效藥物都必須權衡其風險。SURMOUNT-1 提供了詳盡的安全性數據。

1. 腸胃道副作用：時間與劑量的關係
最常見的不良事件（Adverse Events, AEs）集中在腸胃道系統，發生率依序為：

  • 噁心（Nausea）：15 mg 組約 31%（安慰劑組 9.5%）。
  • 腹瀉（Diarrhea）：15 mg 組約 23%（安慰劑組 7.3%）。
  • 便秘（Constipation）：15 mg 組約 11.7%（安慰劑組 5.8%）。
關鍵洞察：多數腸胃道症狀發生在「劑量遞增期（Dose-escalation period）」，即前 20 週。隨著身體適應藥物，症狀通常會減輕或消失。絕大多數案例為輕度至中度，極少導致嚴重後果。

2. 因副作用停藥率
因不良事件而導致停止試驗的比例，在 15 mg 組為 6.2%，10 mg 組為 7.1%，5 mg 組為 4.3%，而安慰劑組為 2.6%。考量到長達 72 週的治療期與藥物的強效性，這樣的停藥率在臨床上被認為具有可接受的耐受性。

3. 其他關注的不良事件

  • 膽囊相關事件：GLP-1 類藥物已知可能增加膽結石風險。本試驗中，Tirzepatide 組的急性膽囊炎或膽石症發生率與安慰劑組相當或略高，但在統計上未達顯著警訊。
  • 胰臟炎：急性胰臟炎的確診案例在各組間極為罕見且平均分佈，未觀察到明確的藥物因果關聯。
  • 低血糖：由於受試者未患糖尿病，發生臨床顯著低血糖的風險極低。

研究限制與未來展望

儘管 SURMOUNT-1 結果亮眼，解讀時仍需考量以下限制：

  • 族群限制：本試驗排除了第二型糖尿病患者（T2D）。已知 T2D 患者使用腸泌素藥物的減重效果通常較差（約少 5-7%），因此 SURMOUNT-1 的結果不能直接套用於糖尿病患（需參考 SURMOUNT-2）。
  • 人口統計學特徵：受試者以女性（67.5%）和白人為主，雖然包含了不同族群，但在亞洲人或其他特定族群的推論性仍需後續研究（如 SURMOUNT-CN 或日本的次族群分析）來補足。
  • 心血管結局：雖然 ASCVD 風險分數降低，但這只是「預測值」。Tirzepatide 是否能真正減少心肌梗塞、中風或心血管死亡，仍待正在進行中的長期大型心血管結局試驗（CVOT，如 SURMOUNT-MMO）給出最終答案。

結語：不僅是減重，更是代謝重塑

SURMOUNT-1 試驗不僅僅是一份藥物臨床報告，它是肥胖醫學發展史上的重要轉折點。透過 Tirzepatide 15 mg 展現出的 20.9% 平均減重幅度，我們首度擁有了能與減重手術相媲美的藥物治療選項。

更重要的是，這項研究透過詳盡的次級分析，證實了這種「雙重腸泌素」介入能帶來高品質的身體組成改變（減脂不減肌）、逆轉前糖尿病狀態、並全面改善心血管代謝風險因子。這支持了將肥胖視為一種需要長期、生物學基礎介入的慢性疾病，而非單純的生活型態問題。

隨著更多 SURMOUNT 系列研究（如針對維持治療的 SURMOUNT-4、針對糖尿病的 SURMOUNT-2）的數據陸續拼湊完整，我們正邁向一個能為患者提供精準、強效且安全的代謝重塑（Metabolic Remodeling）新時代。

參考文獻

  1. Jastreboff, A. M., Aronne, L. J., Ahmad, N. N., Wharton, S., Connery, L., Alves, B., Kiyosue, A., Zhang, S., Liu, B., Bunck, M. C., & Stefanski, A. (2022). Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. The New England journal of medicine, 387(3), 205–216. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2206038
  2. Look, M., Dunn, J. P., Kushner, R. F., Cao, D., Harris, C., Hunter Gibble, T., Stefanski, A., & Griffin, R. (2024). Body composition changes during weight reduction with tirzepatide in the SURMOUNT-1 study of adults with obesity or overweight. Obesity (Silver Spring, Md.). Advance online publication. https://doi.org/10.1002/oby.23939
  3. Hankosky, E. R., Wang, H., Neff, L. M., Kan, H., Wang, F., Ahmad, N. N., Griffin, R., Stefanski, A., & Garvey, W. T. (2024). Tirzepatide reduces the predicted risk of atherosclerotic cardiovascular disease and improves cardiometabolic risk factors in adults with obesity or overweight: SURMOUNT-1 post hoc analysis. Diabetes, obesity & metabolism, 26(1), 319–328. https://doi.org/10.1111/dom.15318
  4. Gudzune, K. A., Stefanski, A., Cao, D., Mojdami, D., Wang, F., Ahmad, N., & Poon, J. L. (2024). Association between weight reduction achieved with tirzepatide and quality of life in adults with obesity: Results from the SURMOUNT-1 study. Diabetes, Obesity and Metabolism. https://doi.org/10.1111/dom.16046
  5. Horn, D. B., Kahan, S., Batterham, R. L., Cao, D., Lee, C. J., Murphy, M., Gonsahn-Bollie, S., Chigutsa, F., Stefanski, A., & Dunn, J. P. (2025). Time to weight plateau with tirzepatide treatment in the SURMOUNT-1 and SURMOUNT-4 clinical trials. Clinical Obesity. https://doi.org/10.1111/cob.12734
  6. Sinha, R., Papamargaritis, D., Sargeant, J. A., & Davies, M. J. (2023). Efficacy and Safety of Tirzepatide in Type 2 Diabetes and Obesity Management. Journal of Obesity & Metabolic Syndrome, 32(1), 25–45. https://doi.org/10.7570/jomes22067

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