[Health] 代謝脂肪肝新頁：2025 JAMA 針對病理機轉、診斷分層與預後的完整回顧

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2025 JAMA綜述：代謝功能障礙相關脂肪性肝病 (MASLD) 臨床指引資訊圖表 - 涵蓋病理機轉、Agile 3+診斷分層與Resmetirom/Semaglutide藥物治療
圖說：本資訊圖表彙整 2025 JAMA 綜述重點，包含 MASLD 定義更名、FIB-4 與 Agile 3+ 篩檢策略，以及最新藥物數據。

前言：代謝脂肪肝的全球新挑戰

隨著肥胖與代謝症候群在全球範圍內的盛行率持續攀升，慢性肝病的版圖已發生劇烈變化。2025 年 11 月，權威醫學期刊《JAMA》發表了一篇題為《成人代謝功能障礙相關脂肪性肝病：綜述》（Metabolic Dysfunction–Associated Steatotic Liver Disease in Adults: A Review）的重要文獻 [1]。這篇綜述文章詳細梳理了從非酒精性脂肪肝病（NAFLD）更名為代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）的科學依據，並彙整了最新的流行病學數據、病理機轉新知、分層診斷策略，以及備受矚目的新型藥物治療進展。

本文將深入導讀此篇文獻，不僅探討肝臟本身的病變，更將視角拉高至全身性代謝健康，解析為何心血管疾病成為此類患者的首要死因，並提供臨床醫師與專業讀者具實證基礎的診療指引。

典範轉移：從 NAFLD 到 MASLD 的定義革命

長久以來，「非酒精性脂肪肝病（NAFLD）」的診斷主要依賴「排除法」，即排除過量飲酒與其他特定肝病後所留下的診斷。然而，這種定義方式無法反映疾病的代謝本質，且帶有潛在的汙名化色彩。文獻指出，新的命名系統 MASLD 採取「正面表列」的診斷邏輯，強調代謝功能障礙在疾病發展中的核心角色。

根據新的國際共識 [2]，MASLD 的診斷需同時滿足以下條件：

  • 影像學證據：透過超音波或其他影像工具偵測到肝脂肪變性（Hepatic Steatosis）。
  • 代謝風險因子：至少合併以下 1 項心血管代謝風險特徵：
    • 腹部肥胖（依種族定義）。
    • 高血糖（空腹血糖 ≥100 mg/dL、糖化血色素 ≥5.7% 或已診斷糖尿病）。
    • 高血壓（≥130/85 mm Hg 或使用藥物）。
    • 高三酸甘油酯（≥150 mg/dL 或使用藥物）。
    • 低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）（男性 <40 mg/dL，女性 <50 mg/dL 或使用藥物）。
  • 排除其他成因：需排除過量飲酒（定義為女性每週 >140 克，男性每週 >210 克）及其他明確肝病成因。

此外，文獻特別引入了 MetD-ALD（代謝功能障礙與酒精相關肝病） 的新分類，適用於酒精攝取量介於 MASLD 定義上限與酒精性肝病定義（女性每週 >350 克，男性每週 >420 克）之間的灰色地帶族群。這顯示臨床上需同時考量代謝與酒精的雙重打擊 [1]。

流行病學：2040 年的預警與亞洲人特異性

流行病學數據揭示了嚴峻的現況。目前全球成人 MASLD 的盛行率約為 30% 至 40%。文獻引用預測模型指出，隨著肥胖與代謝症候群的增加，到了 2040 年，全球成人 MASLD 盛行率預計將超過 55% [3]。這意味著未來每兩位成人中，就有一位可能受到此疾病影響。

在特定高風險族群中，盛行率更為驚人：

  • 第 2 型糖尿病（Type 2 DM）患者：全球匯總盛行率高達 65.3% (95% CI, 62.3%-68.2%) [4]。更有甚者，透過肝臟切片證實，這些患者中有 15.5% 已進展至晚期纖維化（F3 或 F4 分期）。
  • 肥胖患者：約 70% 至 80% 患有 MASLD [1]。

針對亞洲族群，文獻特別強調了 BMI 切點的差異。雖然白人的肥胖定義為 BMI ≥25，但對於亞洲人，BMI ≥23 即被視為超重並具有顯著的代謝風險。此外，基因易感性解釋了「瘦子脂肪肝」的現象。研究發現 PNPLA3 (I148M) 與 TM6SF2 (E167K) 等基因變異，會影響肝臟脂滴代謝與脂蛋白分泌，顯著增加亞洲族群罹患 MASLD 及疾病進展的風險 [1]。

病理機轉深探：脂毒性、發炎與腸腦軸線

MASLD 的發展並非單一因素造成，而是多重打擊（multiple parallel hits）的結果。文獻詳細剖析了以下關鍵機轉 [1]：

  1. 脂肪組織的失能：系統性胰島素阻抗導致脂肪組織發生脂解作用（lipolysis），釋放大量游離脂肪酸進入肝臟。同時，高糖（特別是果糖）飲食促進肝臟內的脂質新生（de novo lipogenesis）。
  2. 脂毒性（Lipotoxicity）：不僅是三酸甘油酯的堆積，更是特定的脂質代謝產物（如游離膽固醇、飽和脂肪酸、神經醯胺 ceramides）在肝臟內累積，直接導致肝細胞功能障礙與凋亡，引發代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）。
  3. 腸道菌相失衡（Gut Dysbiosis）：研究觀察到 MASLD 患者腸道中 變形菌門（Proteobacteria） 的豐度增加。細菌產生的內毒素（LPS）與肽聚醣（peptidoglycans）經由門靜脈進入肝臟，活化免疫反應，進一步加劇肝臟發炎。
  4. 全身性低度發炎：過多的脂肪組織會釋放促發炎細胞激素（Proinflammatory cytokines），並招募巨噬細胞浸潤，這種全身性的低度發炎狀態連結了肝臟病變與心血管疾病。

自然病史：纖維化進程與全身性併發症風險

了解疾病的自然進程對於風險溝通至關重要。文獻回顧了成對肝臟切片（paired biopsy）研究，估算出纖維化的進展速度 [5]：

  • 單純脂肪變性（Isolated Steatosis）：進展極慢，平均約需 14 年 才會進展一個纖維化分期。
  • 代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）：進展較快，平均約需 7 年 進展一個纖維化分期。
  • 肝硬化風險：在已確診 MASH 且纖維化分期為 F3 的患者中，兩年內進展至肝硬化的比例可達 22%。

然而，臨床醫師必須時刻謹記：MASLD 是一種全身性疾病。文獻中的數據強烈顯示，患者的主要死因並非肝臟本身，而是肝外併發症：

表 1：MASLD 相關之共病症風險比 (Hazard Ratios)
併發症類別 風險比 (HR) 與 95% 信賴區間 備註
全死因死亡率 1.85 (1.74-1.96) 與對照組相比 [6]
心血管疾病事件 1.45 (1.31-1.61) 若有晚期纖維化，HR 升至 2.50 [7]
慢性腎臟病 (Stage ≥3) 1.43 (1.33-1.54) [8]
新發心房顫動 1.20 (1.10-1.32) [9]
第 2 型糖尿病 2.19 (1.93-2.48) 若有晚期纖維化，HR 升至 3.42 [10]
消化道癌症（如食道、胃、胰臟、大腸） 1.64 - 1.93 依癌症部位不同 [11]

精準診斷策略：突破 ALT 盲點的三層次篩檢

臨床上最常見的迷思之一，即是依賴血清轉胺酶（ALT/AST）來篩檢脂肪肝。文獻明確指出，高達 三分之二 的 MASLD 患者，其 ALT 濃度在正常範圍內，且 ALT 濃度與組織學上的發炎或纖維化程度相關性不佳 [1]。此外，傳統腹部超音波雖然普及，但其診斷敏感度在輕度脂肪肝（肝脂肪含量 <20%）時低於 50%。

鑑於此，國際指引建議採取「三層次（3-tier）」的篩檢流程，以識別具晚期纖維化風險的高危險群：

  1. 第一線篩檢（初級醫療）：計算 FIB-4 指數（包含年齡、AST、ALT、血小板）。
    • 若 FIB-4 < 1.3：排除晚期纖維化的陰性預測值極高（85%-90%），可暫時無需轉介。
  2. 第二線評估（專科轉介）：若 FIB-4 ≥ 1.3，建議進行 VCTE（震動控制瞬時彈性成像，如 FibroScan） 或 ELF 測試。
    • VCTE 可同時測量肝臟硬度（LSM）與脂肪含量（CAP）。CAP 值 ≥248 dB/m 具診斷脂肪肝的意義。
  3. 進階確認：文獻特別提及 Agile 3+ score。這項結合了 VCTE 數值、AST/ALT 比值、血小板、糖尿病狀態、性別與年齡的綜合評分，被證實比單獨使用 FIB-4 或 LSM 更能準確識別晚期纖維化，並預測長期肝臟相關不良事件 [12][13]。

治療基石：生活型態處方的劑量效應

儘管新藥問世，行為模式的改變仍是第一線治療。文獻引用配對切片研究，確立了減重幅度與組織學改善的「劑量效應」關係 [14]：

  • 減重 < 5%：僅能改善肝臟脂肪變性。
  • 減重 7% - 10%：可顯著改善 MASH（發炎）與纖維化。
  • 減重 ≥ 10%：效果最為顯著，90% 的患者達到 MASH 緩解，45% 的患者觀察到纖維化逆轉。

具體的執行建議包括：

  • 飲食：強烈建議採用地中海飲食，增加蔬果、全穀物、魚類與橄欖油的攝取。低碳水化合物與低脂低熱量飲食在減少肝臟脂肪方面效果相當。限制果糖（含糖飲料）與超加工食品至關重要。
  • 運動：EASL 指引強烈建議每週進行 ≥150 分鐘的中等強度有氧運動，或 75-150 分鐘的高強度運動。

藥物治療新紀元：Resmetirom 與 Semaglutide 的實證解析

針對已進展至中重度纖維化（F2-F3）的非肝硬化 MASH 患者，美國 FDA 於 2024-2025 年間條件式核准了兩款新藥。文獻詳細整理了其第三期臨床試驗（Phase 3 RCT）的關鍵數據，為臨床用藥提供了強而有力的實證基礎。

1. Resmetirom (MAESTRO-NASH 試驗)

這是一種肝臟導向的甲狀腺素受體 β 選擇性致效劑（THR-β agonist）。

  • 療效：使用 100 mg 治療 52 週後：
    • 29.9% 達到 MASH 緩解且纖維化未惡化（vs 安慰劑組 9.7%, P < .001）。
    • 25.9% 達到纖維化改善 ≥1 期且 MASH 未惡化（vs 安慰劑組 14.2%, P < .001）。
  • 次要指標：顯著改善血脂譜，LDL 膽固醇濃度下降 16.3%，三酸甘油酯下降 19%，脂蛋白(a) 下降 35%，顯示潛在的心血管保護效益。
  • 安全性：主要副作用為腹瀉（27%-33%）與噁心（19%-22%），多為輕微至中度。並無顯著肝毒性或嚴重的骨骼/心臟副作用 [15]。

2. Semaglutide (ESSENCE 試驗)

這是一種 GLP-1 受體致效劑。

  • 療效：使用 2.4 mg/週皮下注射治療 72 週後：
    • 62.9% 達到 MASH 緩解且纖維化未惡化（vs 安慰劑組 34.3%, P < .001）。
    • 36.8% 達到纖維化改善 ≥1 期且 MASH 未惡化（vs 安慰劑組 22.4%, P < .001）。
  • 次要指標：體重平均減輕 10.5%（vs 安慰劑組 2%），ALT 濃度平均下降 52%。
  • 安全性：副作用以腸胃道症狀為主，包括噁心（36%）、腹瀉（27%）與便秘（22%）[16]。

代謝手術：長期預後的保護傘

對於合併重度肥胖（BMI > 35）的 MASLD 患者，若生活型態調整與藥物治療效果不彰，代謝手術（Bariatric Surgery）是極具價值的選項。文獻引述觀察性研究指出，代謝手術具有顯著的「長尾效應」：

  • 肝臟保護：術後 10 年累積肝臟相關不良事件發生率僅為 2.3%（未手術組為 8.5%），調整後風險比（HR）為 0.12 (95% CI, 0.02-0.63)。
  • 心血管保護：10 年心血管事件發生率為 8.5%（未手術組為 15.7%），調整後 HR 為 0.30 (95% CI, 0.12-0.72) [17]。

切片追蹤研究亦顯示，術後 5 年有 84% 的患者 MASH 獲得緩解，70% 的患者纖維化程度減輕。

未來展望：下一代候選藥物

除了上述已核准藥物，文獻也展望了正在進行 Phase 3 試驗的潛力新星，顯示未來治療選擇將更加多元 [18]：

  • Tirzepatide：雙重 GIP/GLP-1 受體致效劑，在改善血糖與減重方面展現強大潛力。
  • FGF21 類似物 (Efruxifermin, Pegozafermin)：針對代謝調節與抗纖維化路徑。
  • Pan-PPAR 致效劑 (Lanifibranor)：全面調控脂肪代謝與發炎反應。

結語：全人照護的臨床實踐

總結這篇 JAMA 2025 的綜述，MASLD 的臨床處置已正式進入精準醫療的新紀元。從更名定義的確立，到 Agile 3+ 等非侵入性評估工具的應用，再到 Resmetirom 與 Semaglutide 等標靶藥物的問世，臨床醫師擁有了更多武器來對抗這個世紀黑死病。

最重要的是，我們必須改變「只看肝臟」的狹隘視野。面對 MASLD 患者，應視其為全身性代謝失調的哨兵，積極篩檢心血管疾病與肝外癌症風險，並透過跨科別團隊合作，制定涵蓋生活型態、藥物與手術的全方位治療計畫，方能真正改善患者的長期預後。

參考文獻

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