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在營養流行病學領域，探討單一飲食因子與神經退化性疾病之間的關聯，始終面臨著巨大的方法學挑戰。失智症（Dementia）的病理進程往往在臨床症狀出現前的二十年便已啟動，這使得多數追蹤期僅五至十年的觀察性研究，難以排除「反向因果（Reverse Causality）」的干擾——即患者可能因早期認知功能改變而調整了飲食習慣。此外，人類飲食行為的動態變化，亦難以透過單次基線（Baseline）調查精確捕捉。
2026年2月，發表於美國醫學會雜誌《JAMA》的一項大型前瞻性世代研究 [1]，透過長達 43 年的追蹤與重複測量設計，為「長期咖啡因攝取」與「失智症風險」之間的關聯提供了目前最具分量的流行病學證據。該研究不僅樣本數高達 13 萬人，更透過對比「含咖啡因」與「去咖啡因」飲品的差異，將潛在的神經保護受質（Substrate）指向了咖啡因本身，而非咖啡豆中的其他植化素。
方法學突破：從單次快照到長期暴露軌跡
本研究由哈佛大學 T.H. Chan 公衛學院團隊主導，整合了「護理師健康研究（NHS, 1980-2023）」與「醫療專業人員追蹤研究（HPFS, 1986-2023）」兩大經典世代。最終納入分析的總樣本數為 131,821 人（女性 86,606 人，男性 45,215 人）。在長達 43 年的中位數追蹤期間（IQR, 28-42 年），共記錄了 11,033 例失智症新發個案。
此研究在方法學上的最大亮點，在於其對暴露變項（Exposures）的處理方式。研究團隊並未僅依賴受試者入組時的一次性問卷，而是每 2 至 4 年發放一次「食物頻率問卷（FFQ）」，並採用「累積平均攝取量（Cumulative mean）」進行統計分析。這種動態更新的數據處理方式，不僅能降低單次填答的隨機誤差，更能真實反映受試者在數十年間的長期飲食暴露，從而大幅提升了統計檢定的信度。
此外，研究團隊採用了多重校正模型，嚴格控制了年齡、社經地位、總熱量攝取、飲食品質（AHEI 分數）、運動量、吸菸狀態以及心血管代謝共病（如高血壓、糖尿病）等潛在干擾因子，試圖在觀察性研究的框架下，最大程度地分離出咖啡因攝取的獨立效應。
核心數據解讀：含咖啡因飲品的特異性關聯
研究結果顯示，長期攝取含咖啡因的咖啡及茶，與失智症風險呈現顯著的負相關；然而，去咖啡因咖啡則未觀察到類似現象。以下針對各組別的風險比（Hazard Ratio, HR）進行詳細解析。
1. 含咖啡因咖啡（Caffeinated Coffee）：顯著負相關
與攝取量最低的第一四分位數（Q1，中位數 0 杯/日）相比，攝取量較高的族群觀察到較低的失智症發生風險。值得注意的是，這種關聯性並非線性上升，而是在中度攝取量時達到高原期：
- 第三四分位數（Q3，中位數約 1-2.5 杯/日）：HR = 0.81 (95% CI, 0.78-0.85), P < .001。
- 第四四分位數（Q4，中位數約 2.5-4.5 杯/日）：HR = 0.82 (95% CI, 0.76-0.89), P < .001。
數據顯示，相較於不喝或少喝者，長期每日攝取約 1 至 4.5 杯含咖啡因咖啡的受試者，其失智症發生風險約低了 18% 至 19%。
【臨床重要備註：單位的現實落差】
必須特別提醒的是，本研究定義的「一杯（cup）」為 8 盎司（約 237 毫升）。這與現代市售咖啡容量有顯著差異，例如常見連鎖咖啡店的「大杯（Grande）」通常為 16 盎司，喝一杯即相當於本研究的 2 杯 份量。若以市售大杯咖啡為基準，每日僅需約 1.5 杯 即可達到研究中的最高攝取量區間，切勿因誤判單位而過量攝取。
2. 茶（Tea）：同樣觀察到保護趨勢
茶類的攝取同樣展現了類似的趨勢。與攝取量最低的第一特三分位數（T1）相比，攝取量最高者（T3，中位數 ≥1 杯/日）的失智症風險觀察到顯著較低：
- 最高攝取組（T3）：HR = 0.86 (95% CI, 0.83-0.90), P < .001。
3. 去咖啡因咖啡（Decaffeinated Coffee）：統計上的虛無
這是本研究最具鑑別力的發現。當分析對象轉為「去咖啡因咖啡」時，上述的負相關性完全消失。即便在攝取量最高的組別，其失智症風險與不攝取者相比，統計上並無顯著差異：
- 去咖啡因咖啡（Pooled HR）：HR = 0.97 (95% CI, 0.93-1.01), P = .34。
此一結果在「主觀認知下降（SCD）」的次要分析中甚至出現了反轉：去咖啡因咖啡的高攝取量甚至與較高的 SCD 盛行率相關（Prevalence Ratio = 1.16, 95% CI 1.08-1.24）。這在臨床上極可能反映了所謂的「病患效應（Sick quitter effect）」——即受試者可能因失眠、嚴重焦慮或心血管疾病等健康問題，才被迫改喝去咖啡因咖啡。換言之，並非去咖啡因咖啡導致認知衰退，而是這群受試者本身就具備較高的共病風險。
4. 認知功能的連續體證據
為了驗證診斷結果的穩健性，研究亦分析了「主觀認知下降（SCD）」與「客觀認知功能（TICS 分數）」。結果與失智症風險高度一致：
- SCD：含咖啡因咖啡最高攝取組的 SCD 盛行率比（Prevalence Ratio）為 0.85 (95% CI, 0.78-0.93)。
- 客觀認知分數：在 NHS 世代中，含咖啡因咖啡最高攝取組的 TICS 分數平均高出 0.11 分 (95% CI, 0.01-0.21)，這相當於延緩了約 0.6 年的認知老化。
需注意的是，雖然 0.11 分的差異在統計上顯著，但臨床上這屬於「微幅但具累積效應」的保護，不應期待其能「逆轉」已發生的病理性衰退，其價值在於長期維持腦部功能的穩定性。
機制探討：為何鎖定「咖啡因」為關鍵受質？
「含咖啡因」與「去咖啡因」咖啡在流行病學表現上的巨大落差（Discordance），為生物學機制的探討提供了重要線索。咖啡豆本身含有數百種生物活性物質，包括多酚類（如綠原酸 Chlorogenic acid）、二萜類（如咖啡醇 Cafestol）以及維生素 B3 前驅物等。若神經保護作用主要來自於這些抗氧化或抗發炎的植化素，理應在去咖啡因咖啡組也能觀察到類似的保護趨勢。然而，本研究的數據強烈暗示，咖啡因（Caffeine）本身極可能是驅動此關聯性的核心受質。
目前學界對於咖啡因的神經保護機制，主要聚焦於以下幾個分子路徑：
1. 腺苷受體拮抗作用（Adenosine Receptor Antagonism）
咖啡因是非選擇性的腺苷受體拮抗劑，能同時阻斷 A1 與 A2A 受體。在阿茲海默症的病理模型中，A2A 受體的過度活化（Overactivation）被認為與突觸功能障礙及神經毒性有關。咖啡因透過長期拮抗 A2A 受體，可能具有預防突觸損傷及維持神經可塑性的潛力。
2. 類澱粉蛋白（Amyloid-β）與神經發炎
動物實驗顯示，咖啡因的長期暴露可降低腦中 β-類澱粉蛋白（Aβ）的負荷量，並抑制 β-secretase 與 γ-secretase 的活性。此外，咖啡因亦被觀察到能調節小膠質細胞（Microglia）的活性，進而降低腦內的發炎反應。鑑於神經發炎是推動神經退化性疾病進程的關鍵驅動力，此一抗發炎路徑具有高度的生物學合理性。
劑量效應的非線性特徵：每日 2-3 杯的飽和點
本研究的劑量效應（Dose-Response）分析揭示了一個清晰的非線性關係（Non-linear relationship），呈現 J 型或 U 型曲線的特徵。
數據指出，含咖啡因咖啡的攝取量在 每日 2 至 3 杯（或每日總咖啡因攝取量約 300 毫克）時，與失智症風險的負相關性達到最強。超過此劑量（例如每日 4 杯以上），風險比並未進一步下降，反而呈現持平（Plateau）甚至微幅回升的趨勢。
這種「飽和效應」在藥理學上是可以預期的。首先，人體代謝咖啡因的主要酵素 CYP1A2 具有代謝速率的個體差異與飽和極限。其次，過高劑量的咖啡因攝取可能引發焦慮、失眠或心悸等副作用，這些負面生理效應可能抵銷了其潛在的神經保護益處。特別是睡眠障礙本身即被證實會加速大腦中廢棄物質（如 Aβ 與 Tau 蛋白）的堆積。因此，數據支持的並非「越多越好」，而是存在一個明確的「適量」視窗。
研究限制與科學詮釋
儘管本研究在樣本數與追蹤時間上具有壓倒性優勢，但作為觀察性研究，我們在解讀時仍須保持科學的審慎：
- 殘餘干擾（Residual Confounding）：儘管模型已針對多項變項進行調整，但無法完全排除生活型態聚類（Lifestyle clustering）的影響。例如，有習慣飲用適量咖啡的人，可能同時擁有較高的社經地位、較頻繁的社交活動或較好的壓力管理能力，而這些都是失智症的保護因子。
- 因果關係的保留：雖然研究團隊進行了 4 年、甚至更長的時間滯後分析（Lag analysis）以降低反向因果的可能性，但流行病學數據本質上僅能建立「關聯性（Association）」，而非絕對的「因果性（Causality）」。我們不能斷言「喝咖啡」直接「導致」了失智風險的降低。
- 測量限制：問卷無法區分咖啡的沖煮方式（如濾紙過濾與否影響血脂）、烘焙程度或茶的種類（紅茶或綠茶），這限制了對細部成分影響的探討。
總結
綜合這篇跨越 43 年的世代研究結果，我們觀察到長期、適量的含咖啡因咖啡（每日 2-3 杯）及茶類攝取，與較低的失智症發生風險及較佳的認知功能維持具有顯著的統計相關性。透過與去咖啡因咖啡的對比，研究強烈提示了咖啡因在神經保護機制中的潛在關鍵角色。
對於臨床醫療人員與關注大腦健康的讀者而言，這份數據提供了一個明確的訊息：在沒有禁忌症的前提下，將適量的含咖啡因飲品納入日常飲食習慣，可能是維持長期神經認知健康的一項合理且低風險的生活型態選擇。
然而，在臨床實務應用上，仍有幾點關鍵的風險管理提醒：
- 「黑咖啡/無糖茶」原則：上述益處應建立在「不添加過多糖分與奶精」的前提下（建議以黑咖啡或無糖茶為主）。若因飲用咖啡而攝取過多精製糖或反式脂肪，其導致的代謝症候群風險將可能抵銷神經保護作用。
- 個別化禁忌症：除了常見的嚴重焦慮、心律不整或胃食道逆流外，停經後婦女需注意過量咖啡因可能增加骨質疏鬆風險；長期服藥者（如支氣管擴張劑、喹諾酮類抗生素使用者）亦應留意潛在的藥物交互作用。
參考文獻
[1] Zhang, Y., Liu, Y., Li, Y., et al. (2026). Coffee and Tea Intake, Dementia Risk, and Cognitive Function. JAMA. https://doi.org/10.1001/jama.2025.27259
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