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一、減重後代謝異常的未解問題
臨床觀察顯示，許多成功減重者在體重下降後仍面臨代謝恢復不完全的現象，包括基礎代謝率下降、胰島素敏感度不穩定、以及體重反彈的高風險。過去我們傾向將這些變化歸因於能量平衡調節與荷爾蒙變動，就如同我之前寫過的另一篇文章：[health] 減重為什麼會「越減越慢」？什麼是代謝適應與對應策略。但近年的研究指出，這背後可能還存在更深層的細胞機制。
2024 年發表於 Nature 的研究指出，脂肪組織在肥胖期間發生的基因調控變化，可能在體重減輕後依然保留於細胞層級[1]。這代表減重並不一定能讓脂肪細胞「回到原點」，而是可能仍帶著肥胖時期的表觀遺傳痕跡。
二、研究設計與方法
這項研究由瑞典卡羅林斯卡研究院團隊主導，結合人類臨床樣本與小鼠模型，探討肥胖對脂肪組織的長期分子影響。
在人類研究中，研究者分析了接受減重手術的受試者（平均 BMI 降低超過 25%），並分別在減重前與減重兩年後，取樣腹膜脂肪與皮下脂肪組織。透過單核 RNA 定序（single-nucleus RNA-seq），團隊比較減重前後不同細胞類型（脂肪細胞、脂肪前驅細胞、血管內皮細胞等）的基因表達差異。
在小鼠模型中，研究者以高脂飲食誘導肥胖，之後改為標準飲食達到體重恢復，並進一步進行多層次表觀遺傳分析，包括：
- TRAP-seq：偵測脂肪細胞中活躍翻譯中的 mRNA。
- ATAC-seq：檢測染色質可及性，評估基因啟動區開放程度。
- CUT&Tag：分析組蛋白修飾（H3K4me3、H3K27me3、H3K27ac 等），了解轉錄調控變化。
此外，研究團隊讓減重後的小鼠重新接受高脂飲食，以觀察代謝反應是否仍受「肥胖記憶」影響。
三、主要研究發現
1. 人類脂肪組織中的轉錄記憶
在受試者的脂肪細胞與前驅細胞中，研究者發現許多肥胖時期異常的基因在減重後仍未恢復正常表達。其中包括與脂肪酸代謝與能量利用有關的基因（如 IGF1、LPIN1、PDE3A），其表達水準即使在體重恢復正常後仍偏低。
基因集分析顯示，減重後仍被抑制的基因群集中於脂肪酸合成與 PPAR 訊號途徑，而維持活化的基因群則與細胞外基質重構與發炎反應相關。這說明脂肪細胞的代謝功能雖部分改善，但仍處於結構與訊號上的「異常狀態」。
2. 小鼠模型中的表觀遺傳記憶
在小鼠實驗中，研究者發現減重後脂肪細胞的染色質結構與肥胖期相似。ATAC-seq 與組蛋白修飾分析顯示：
- 約有 800 個以上的 enhancer 區域在肥胖形成後，即使體重恢復，仍維持開放狀態。
- 這些持續開放的調控區域主要連結到與炎症、纖維化與溶體功能相關的基因。
- 約 60–70% 的基因表達殘留現象可由這些表觀遺傳改變解釋。
在功能層面，當減重後的小鼠再次餵以高脂飲食時，體重上升速度、空腹血糖與胰島素異常皆顯著高於從未肥胖過的對照組。這表示脂肪組織不僅保留表觀痕跡，還會在代謝層面產生實質影響。
四、研究意義與臨床連結
這項研究以多層次組學證據顯示：脂肪組織可在減重後保留肥胖時期的表觀遺傳痕跡。這種細胞層級的「殘留效應」提示：
- 減重後的脂肪組織在基因調控上未必等同於未曾肥胖的組織；
- 在相同飲食刺激下，這些細胞可能更易出現代謝反應過度或脂肪再累積；
- 減重後的代謝恢復可能受到細胞內轉錄與表觀機制的延遲影響。
整體而言，本研究提供了理解「減重維持困難」的分子層級線索，但尚未建立直接的臨床應用。
五、未來研究方向
研究者指出，脂肪細胞的表觀遺傳改變在減重後能持續存在，顯示這些變化具有穩定性。然而，目前尚不清楚這些改變是否可逆、持續多久，以及是否能作為治療目標。
“Understanding the persistence and reversibility of these epigenetic alterations may provide future opportunities for therapeutic interventions to improve metabolic health after weight loss.”[1]
未來研究若能釐清這些表觀變化的可塑性與恢復條件，將有助於發展新的代謝健康策略[1]。
六、結語
減重成功不代表細胞層級的代謝重建已完成。肥胖對脂肪細胞造成的基因調控改變，可能在體重下降後依然存在，並影響未來的代謝穩定性。這項研究提醒我們，維持代謝健康是一個長期的生物學過程，需要時間讓細胞重新建立新的穩定狀態。
參考文獻
- Reinius, L. E., et al. (2024). Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss. Nature, 636, 1047–1057. https://www.nature.com/articles/s41586-024-08165-7
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